El tratamiento para la esclerosis múltiple (EM) con Tecfidera (dimetilfumarato) destruye las células inmunitarias al interactuar con una proteína llamada Keap-1, según un nuevo estudio.
El estudio, "Wdr1 and cofilin are necessary mediators of immune-cell-specific apoptosis triggered by Tecfidera", se publicó en Nature Communications.
Tecfidera está ampliamente aprobado para el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente. La empresa Biogen comercializa el medicamento con su propia marca pero también se encuentra en formato genérico. Se ha demostrado que Tecfidera reduce la inflamación provocada por el sistema inmunológicoque que causa la EM, pero los detalles de su mecanismo no se conocen bien.
El agente activo de Tecfidera es el dimetilfumarato, que es un tipo de molécula llamada electrófilo reactivo. Este tipo de moléculas busca unirse a otras moléculas específicas que tienen un par de electrones libres.
Estudiar cómo funcionan los electrófilos reactivos ha sido difícil, en parte, porque estas moléculas a menudo interactúan con muchas sustancias diferentes en el cuerpo, lo que puede complicar la determinación de las interacciones necesarias para un efecto determinado. Por ejemplo, se sabe que Tecfidera interactúa con la proteína Keap-1, pero no está claro si estas interacciones son necesarias o suficientes para la efectividad de la terapia en la EM.
Ahora, un equipo internacional de investigadores utilizó una técnica novedosa llamada Z-REX para averiguar cómo Tecfidera interactúa con la proteína Keap-1.
El equipo desarrolló previamente una técnica llamada electrófilos y oxidantes reactivos dirigibles, o T-REX, que básicamente les permitió estudiar en detalle la interacción entre un electrófilo dado y una proteína de interés en las células vivas. Los primeros experimentos se realizaron en peces cebra (Danio rerio).
"Nuestros enfoques experimentales ofrecen un medio único para imitar específicamente la acción del fármaco en células específicas y proporcionar un modelo comprobable para futuras investigaciones", escribió el equipo.
Tras varios experimentos, los investigadores demostraron que cuando Tecfidera interactuaba con la proteína Keap-1, desencadenaba la apoptosis, una forma de muerte celular programada, en macrófagos y neutrófilos, que son dos tipos de células inmunitarias que se cree que contribuyen al ataque inflamatorio que impulsa MS.
Sin embargo, al evitar que los peces produjeran Keap-1 se eliminó el efecto del Tecfidera sobre los macrófagos y neutrófilos, cuyos niveles se mantuvieron similares a los de los animales de control.
"Estos datos presentan evidencia de que Keap1 es el objetivo principal del fármaco Tecfidera, capaz de explicar los efectos apoptóticos del fármaco en macrófagos y neutrófilos", escribió el equipo, señalando que "estos datos no pueden descartar absolutamente otros objetivos del medicamento."
Otros experimentos revelaron que esta muerte celular mediada por Keap-1 dependía de la señalización molecular de las proteínas Wdr1 y cofilina.
También demostraron que este tipo de muerte celular requería las proteínas reguladoras de la apoptosis Caspase-3 y Bax, pero independiente de otro regulador bien establecido de la apoptosis llamado Nrf2.
Fuente: Wdr1 and cofilin are necessary mediators of immune-cell-specific apoptosis triggered by Tecfidera
