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Antivirales y vacunas contra el coronavirus

Antivirales y vacunas contra el coronavirus

  • 29 de marzo de 2020

Una semana después de que China notificara a la OMS los primeros casos de neumonía grave de origen desconocido, el 31 de diciembre de 2019 se identificó al agente: un nuevo coronavirus, desde entonces llamado SARS-CoV-2. Unos días después, su genoma ya estaba disponible. En poco menos de tres meses, aparecieron más de 970 artículos científicos en la base de datos PubMed.

Conocer la biología del virus facilita la construcción de estrategias terapéuticas (antivirales) y preventivas (vacunas). Sabemos que su genoma tiene una similitud del 79% con el virus SARS-CoV-1 (responsable del SARS - síndrome respiratorio agudo severo), que la clave para la entrada del virus en nuestras células es la proteína S, y que su fijación pasa a través del receptor ACE2.

La proteína S del SARS-CoV-2 tiene un 76% de similitud con la del SARS-CoV-1, y su afinidad por el receptor ACE2 es mayor. Esto puede explicar por qué el nuevo coronavirus es más contagioso y más transmisible que el SARS-CoV-1. La entrada del virus también se ve facilitada por una proteasa ubicada en la célula misma, llamada TMPRSS211.

Una vez que el virus SARS-CoV-2 está dentro de la célula, activa varios de sus genes. Entre los más importantes están aquellos que producen ARN polimerasa (RdRp), una enzima que replica el genoma del virus, así como las proteasas C3CLpro y PLpro, que están involucradas en el procesamiento de proteínas virales. Estos genes son similares a los del SARS-Cov-1 en 95, 95 y 83% respectivamente.

En solo tres meses, han surgido varias propuestas terapéuticas y de vacunas para combatir este nuevo coronavirus. La ciencia nunca ha avanzado tanto en tan poco tiempo para combatir una epidemia. Muchas de estas propuestas provienen de grupos de investigación que han trabajado durante años contra otros virus, incluido el SARS y el Síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS). Todo este conocimiento acumulado hizo posible avanzar a una velocidad sin precedentes.

Terapias antivirales para curar

Conocer en detalle el genoma del virus y cómo se multiplica en las células nos permite ofrecer antivirales que lo bloquean e inhiben su multiplicación.

Inhibe la entrada de virus

La cloroquina se ha utilizado durante años contra la malaria. Sabemos que este medicamento (ampliamente utilizado y económico) también es un poderoso antiviral que bloquea el acceso del virus a las células. Por esta razón, varios grupos de investigación están interesados ​​en su efectividad para reducir la carga viral en pacientes con SARS-Cov-2.

Algunos de los virus que están rodeados por una envoltura, como el SARS-CoV-2, ingresan a la célula por endocitosis, formando una pequeña vesícula. Una vez dentro, una caída en el pH promueve la fusión de la envoltura del virus con la membrana vesicular que lo contiene, de modo que se libera en el citoplasma.

En el caso del SARS-CoV-2, la cloroquina evitaría esta caída del pH, lo que inhibiría la fusión de la membrana para evitar la entrada del virus en el citoplasma celular. Hasta ahora, se ha demostrado que la hidroxicloroquina, un derivado menos tóxico, inhibe la replicación de SARS-Cov-2 in vitro en cultivos celulares.

No es la única propuesta actualmente en consideración para evitar que el coronavirus ingrese a las células. El baricitinib, un medicamento antiinflamatorio aprobado para tratar la artritis reumatoide, puede inhibir la endocitosis del virus. El mesilato de Camostat, un medicamento aprobado en Japón para la inflamación del páncreas, inhibe la proteasa celular TMPRSS2 necesaria para la entrada del virus. Se ha demostrado que este compuesto bloquea la entrada del virus en las células pulmonares.

Inhibir la ARN polimerasa viral

Uno de los antivirales más prometedores contra el SARS-Cov-2 es remdesivir, un análogo de nucleótido que inhibe la ARN polimerasa viral, lo que evita que el virus se multiplique dentro de la célula.

Remdesivir ya se ha utilizado contra SARS-Cov-1 y MERS-CoV, y se ha probado con éxito durante las últimas epidemias de ébola y otros virus de ARN. Por lo tanto, es un antiviral de amplio espectro. Al menos doce ensayos clínicos de fase II ya están en marcha en China y los Estados Unidos, y otro ensayo de fase III ha comenzado con 1.000 pacientes en Asia.

El favipiravir es otro inhibidor de la ARN polimerasa viral de amplio espectro para el cual han comenzado los ensayos clínicos: los resultados iniciales de 340 pacientes chinos han sido satisfactorios. Este medicamento ha sido aprobado como un inhibidor del virus de la influenza y ha sido probado contra otros virus de ARN.

Inhibir las proteasas

Se ha sugerido que la combinación de ritonavir y lopinavir puede inhibir las proteasas de SARS-CoV-2. Estos compuestos ya se usan para tratar la infección por VIH.

El lopinavir es un inhibidor de la proteasa del virus, que se degrada fácilmente en la sangre del paciente. El ritonavir actúa como protector y evita la descomposición del lopinavir, por lo que se administran juntos.

Desafortunadamente, un artículo que acaba de ser publicado muestra después de pruebas en 199 pacientes que esta combinación de ritonavir-lopinavir es ineficaz contra el coronavirus.

Sin embargo, buenas noticias son que al menos 27 ensayos clínicos están en marcha sobre diferentes combinaciones de tratamientos antivirales, como interferón alfa-2b, ribavirina, metilprednisolona y azvudina.

Estos tratamientos siguen siendo experimentales, pero se espera que algunos sean útiles para los casos más graves.

Vacunas para el coronavirus

La otra estrategia para controlar el virus es a través de vacunas. Recuerda que son preventivos: si nos regresa, pueden protegernos de la próxima ola del virus. La OMS ya tiene una lista de al menos 41 candidatos.

Quizás una de las más avanzadas sea la propuesta por un equipo chino, una vacuna basada en un vector adenoviral que contiene el gen S del SARS-CoV-2. Ya se ha probado en monos y se sabe que produce inmunidad. Un ensayo clínico de fase I que prueba tres dosis diferentes debería comenzar con 108 voluntarios sanos, de entre 18 y 60 años. El objetivo es garantizar la seguridad de la vacuna (evaluar los posibles efectos secundarios) y determinar qué dosis induce la respuesta más fuerte en términos de producción de anticuerpos.

Otras propuestas provienen de CEPI, una asociación internacional en la que colaboran organizaciones públicas, privadas, civiles y filantrópicas, con el objetivo de desarrollar vacunas contra futuras epidemias. El CEPI está financiando actualmente ocho proyectos de vacuna contra el SARS-CoV-2, que incluyen vacunas recombinantes, vacunas proteicas y vacunas de ácido nucleico.

Vacuna recombinante que utiliza el virus del sarampión como vector (Institut Pasteur, Themis Bioscience y University of Pittsburgh)

Es una vacuna basada en un virus de sarampión atenuado. Esto se usa como un vehículo dentro del cual se encuentra un gen que codifica una proteína del virus SARS-CoV-2. El virus vector entrega el antígeno SARS-CoV-2 al sistema inmune para inducir una respuesta protectora.

Este consorcio ya ha demostrado su experiencia en el desarrollo de dichas vacunas, dirigidas contra el MERS, el VIH, la fiebre amarilla, el virus del Nilo Occidental, el virus Dengue y otras enfermedades emergentes. Su vacuna está en la fase preclínica.

Vacuna recombinante basada en el virus de la gripe (Universidad de Hong Kong)

También es una vacuna viva que utiliza un virus de la gripe atenuado como vector, que ha eliminado el gen de gripe NS1 para hacerlo no virulento y ha agregado un gen para el virus SARS-Cov-2.

Este enfoque tiene algunas ventajas: podría combinarse con cualquier cepa de gripe estacional y, por lo tanto, servir como una vacuna contra la gripe al mismo tiempo. Esto podría hacerse rápidamente en las mismas líneas de producción que las vacunas contra la gripe, y podría administrarse como una vacuna en aerosol intranasal. Esta vacuna se encuentra actualmente en la fase preclínica.

Vacuna recombinante usando el vector del adenovirus del chimpancé de Oxford, ChAdOx1 (Instituto Jenner, Universidad de Oxford)

Este vector atenuado también es capaz de transportar un gen que codifica un antígeno de coronavirus. En este caso, el adenovirus recombinante contiene el gen de la glucoproteína S del SARS-CoV-2. Se ha probado en voluntarios con modelos para MERS, gripe, chikungunya y otros patógenos como la malaria y la tuberculosis.

Esta vacuna se puede producir a gran escala en líneas celulares de embriones de aves de corral. Está en la fase preclínica.

Vacuna basada en proteínas recombinantes obtenidas por nanotecnología (Novavax)

La compañía ya cuenta con vacunas de prueba clínica de fase III contra otras infecciones respiratorias como la gripe adulta (Nano-Flu) y el virus sincitial respiratorio (RSV-F). También ha producido vacunas contra SARS-CoV y MERS-CoV.

Su tecnología se basa en la producción de proteínas recombinantes que se ensamblan en nanopartículas y se administran con un adyuvante patentado, Matrix-M. Este compuesto (una mezcla de saponinas vegetales, colesterol y fosfolípidos) es un inmunógeno bien tolerado capaz de estimular una respuesta inmune inespecífica fuerte y duradera.

Vacuna de proteína recombinante (Universidad de Queensland)

Este enfoque consiste en crear moléculas quiméricas capaces de mantener la estructura tridimensional original del antígeno viral. Utilizan una técnica llamada "abrazadera molecular", que permite producir vacunas utilizando el genoma del virus en un tiempo récord. Él está en la fase preclínica.

Vacuna MRNA-1273 (Moderna)

Es una vacuna compuesta por un pequeño fragmento de ARN mensajero que contiene las instrucciones necesarias para sintetizar parte de la proteína S del SARS-Cov-2. La idea es que una vez que se introducen en nuestras células, producen la proteína viral, que actuaría como un antígeno y estimularía la producción de anticuerpos del cuerpo. Está en fase clínica y se han iniciado ensayos con voluntarios sanos.

Vacuna de ARN mensajero (CureVac)

Es una propuesta similar a la anterior, basada en el uso de moléculas de ARN mensajero recombinantes que son fácilmente reconocidas por la maquinaria celular y producen grandes cantidades de antígenos. Se empaquetan en nanopartículas lipídicas u otros vectores. En la fase preclínica.

Vacuna DNA INO-4800 (Inovio Pharmaceuticals)

Esta plataforma fabrica vacunas sintéticas basadas en el ADN del gen S de la proteína de superficie del coronavirus. Esta compañía ya había desarrollado un prototipo dirigido contra MERS-CoV (vacuna INO-4700), actualmente en fase II de ensayo clínico.

Recientemente, Inovio Pharmaceuticals publicó los resultados de la fase I de la vacuna INO-4700: estos prueban que se tolera bien y conduce a una buena respuesta inmune (que produce altos niveles de anticuerpos y buena respuesta de las células) T, que dura al menos 60 semanas después de la vacunación).